Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs- antibody-drug conjugates) combinan la especificidad de los anticuerpos monoclonales con la potencia de los fármacos citotóxicos para crear una ‘quimioterapia de precisión’. La promesa científica es real y en la actualidad ya se han aprobado más de una docena en Estados Unidos y en Europa. Atanasio Pandiella, investigador del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) explica a El Global que "la cantidad de fármacos ADCs que hay en la clínica va a aumentar". "Hay unos 15 o 16 aprobados para uso en pacientes, pero hay más de 100 ensayos clínicos diferentes puestos en marcha", añade.
Los ADCs son una versión avanzada de los anticuerpos utilizados en la clínica. Esta sofisticación consiste en un anticuerpo básico al que se le une un fármaco altamente tóxico para las células, que constituye el segundo componente. El tercer componente es una estructura química que se emplea para enlazar el anticuerpo con el agente citotóxico. La cartera de ADC está repleta de promesas de nueva generación, además de nuevas indicaciones y combinaciones para terapias ya existentes.
"Se espera que sean fármacos muy selectivos y muy citotóxicos", reitera Pandiella. Según BioMedtracker, existen más de 150 programas en fase clínica, de los cuales casi cuarenta están en fase II y una docena en fase III. A pesar de ello, acceder a los activos en fase inicial es complicado por las dificultades derivadas de encontrar la combinación adecuada de anticuerpo y tecnología de enlace.
Uno de los ADC con más valor terapéutico es Enhertu (trastuzumab deruxtecan), desarrollado por la alianza Daiichi/AstraZeneca, y que recibió aprobación por parte de la Comisión Europea en agosto de 2022 para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo no resecable y/o metastásico que han recibido uno o más regímenes previos anti-HER2, ampliando así su indicación en la UE para un uso más temprano en cáncer de mama metastásico HER2 positivo. "Este fármaco está teniendo unos resultados clínicos espectaculares en lo que se refiere a supervivencia", sostiene Pandiella. De hecho, añade que está siendo tan eficaz que incluso se le administra a pacientes sin estar seguros de que tengan la proteína diana.
Tan clara es la apuesta de la compañía británica por este tipo de tratamientos que hace unos meses anunció que construirá una planta de producción de ADC por valor de 1.285 millones de euros en Singapur, con lo que mejorará el suministro mundial de su portfolio de ADC. La planta, que cuenta con el apoyo del Consejo de Desarrollo Económico de Singapur (EDB por sus siglas en inglés), será el primer centro de producción integral de ADC de AstraZeneca, que incorporará todos los pasos del proceso de fabricación a escala comercial. La fabricación de ADC comprende la producción de anticuerpos, la síntesis del fármaco quimioterapéutico y su conector, la conjugación del conector del fármaco con el anticuerpo y el llenado de la sustancia ADC terminada.
El consenso de Evaluate Pharma estima que el valor total de las fusiones, adquisiciones y alianzas centradas en los ADC se acercó a los 92.045 millones de euros en 2023, lo que supone más del triple que en 2022 y nueve veces más que en 2019. En 2023, Pfizer pagó 39.579 millones de euros por Seagen con el objetivo de reforzar su área oncológica, AbbVie desembolsó más de 9.204 millones de euros por ImmunoGen, pionera en ADC, mientras que MSD desembolsó 3.681 millones de euros a Daiichi Sankyo por una parte de tres de sus ADC. Pero la acción en este campo ha continuado en 2024, con el acuerdo en efectivo de 1.840 millones de euros de Johnson & Johnson por Ambrx Pharma y el acuerdo de licencia de Roche con MediLink Therapeutics en enero.
Desafíos de futuro
A pesar de su potencial, los ADC presentan algunos inconvenientes. "Se está trabajando en aumentar la especificidad para reducir la toxicidad y mejorar la eficacia. Otro campo importante es entender por qué algunos tumores resisten a estos tratamientos. Aunque la mayoría de los pacientes responden, en casos de enfermedad avanzada hay un porcentaje significativo que no lo hace. Para abordar esto, se están desarrollando nuevos ADC para su uso en distintas circunstancias clínicas", precisa Pandiella.
Avanzar en la ingeniería de estos anticuerpos para mejorar su capacidad de penetrar en los tejidos es otro desafío importante. "Esto implica modificar la estructura del anticuerpo, mejorar los enlazadores para controlar mejor dónde se rompen y desarrollar nuevos agentes citotóxicos. Además, es crucial reconocer que no todas las células tumorales comparten las mismas características genéticas", explica Pandiella.
En células cancerosas, los enlazadores determinan la cantidad de carga útil que se puede transportar (la proporción fármaco-anticuerpo) y cuándo y dónde se libera. “Si la carga se libera antes de tiempo, o fuera del objetivo, se limitará la eficacia de la ADC (en el mejor de los casos) o, en el peor, se dañará el tejido sano”, determina Evaluate Pharma. Por ejemplo, Pfizer tuvo que rediseñar y relanzar el primer ADC aprobado de la historia, Mylotarg, debido a la toxicidad derivada de un enlazador inestable. AbbVie pagó casi 6.000 millones de dólares por Stemcentrx en 2016, pero el ADC estrella Rova-T fracasó dos años después.
Siguiendo con los contratiempos, GSK retiró Blenrep (belantamab mafodotin), un fármaco contra el mieloma múltiple, del mercado estadounidense a finales de 2022 tras el fracaso de un ensayo de confirmación. En la actualidad siguen investigándolo; mientras que Zynlonta, un fármaco contra el CD-19 de ADC Therapeutics, que obtuvo una aprobación acelerada en 2021 para el linfoma de células B, fracasó en un ensayo de fase II de combinación con rituximab debido a efectos adversos.
