La Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA, por sus siglas en inglés) ha publicado una guía preliminar dirigida a los desarrolladores de terapias génicas que incorporan tecnologías de edición del genoma. El objetivo del documento es establecer recomendaciones para evaluar de manera más completa y estandarizada la seguridad de estos tratamientos, con la intención de facilitar su desarrollo y acelerar la llegada de terapias eficaces a los pacientes.
Según ha explicado el comisionado de la FDA, Marty Makary, la edición genética “tiene un potencial extraordinario para tratar enfermedades genéticas previamente incurables”, y la nueva guía forma parte del enfoque de la agencia para impulsar la innovación en este campo. A continuación, ha destacado que "el documento proporciona recomendaciones científicas claras para evaluar los riesgos asociados a ediciones no deseadas mediante el uso de tecnologías avanzadas de secuenciación". “Somos serios en avanzar en este ámbito”, ha admitido.
El documento, titulado 'Safety Assessment of Genome Editing in Human Gene Therapy Products Using Next-Generation Sequencing' y elaborado por el Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), se enmarca dentro de la estrategia de la agencia americana para acelerar el desarrollo de terapias, especialmente aquellas dirigidas a enfermedades ultrarraras. Esta iniciativa está alineada con el marco lanzado por el organismo regulador de EEUU en febrero para promover el desarrollo de terapias individualizadas, que busca transformar la forma en que el regulador interactúa con la industria farmacéutica y facilitar el acceso a tratamientos innovadores.
La guía amplía las recomendaciones ya publicadas en enero de 2024 sobre productos de terapia génica con edición genética, centrándose específicamente en el uso de la secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) como herramienta clave para evaluar la seguridad. En particular, pone el foco en la identificación de riesgos asociados a las ediciones fuera del objetivo (off-target) y a la posible pérdida de integridad del genoma, dos de los principales desafíos en el desarrollo de estas terapias.
La edición del genoma permite modificar secuencias de ADN en ubicaciones específicas mediante distintas tecnologías, como sistemas basados en CRISPR-Cas u otras plataformas de edición. Además, estas herramientas han ampliado considerablemente las posibilidades terapéuticas, pero también pueden generar cambios no deseados en otras regiones del genoma o provocar alteraciones estructurales, como translocaciones cromosómicas. Estos efectos pueden tener consecuencias en la función celular, por lo que su evaluación es un elemento central en el desarrollo de estos productos.
En este contexto, la guía establece que la secuenciación de nueva generación es una herramienta fundamental para detectar y analizar estos cambios con alta sensibilidad y precisión. Según la FDA, esta tecnología permite tanto el análisis dirigido de regiones concretas como el estudio global del genoma. El documento señala que la elección de la estrategia de secuenciación debe adaptarse al tipo de modificación genética: las técnicas de lectura corta pueden ser suficientes para detectar cambios pequeños, mientras que las de lectura larga son más adecuadas para identificar inserciones o deleciones de mayor tamaño.
Asimismo, subraya la importancia de utilizar una profundidad de secuenciación suficiente para detectar eventos poco frecuentes, dado que las ediciones fuera del objetivo suelen ocurrir a menor frecuencia que las ediciones deseadas. La guía también recomienda documentar de forma detallada todos los aspectos técnicos, incluidos los métodos de preparación de muestras, las herramientas bioinformáticas utilizadas, los criterios de calidad y los parámetros de análisis.
Otro de los elementos clave es la evaluación del sitio 'on-target', es decir, la región del genoma donde se pretende realizar la edición. La guía indica que debe medirse la eficiencia de la edición en este punto, calculando la proporción de secuencias que contienen la modificación esperada. Además, se recomienda analizar no solo las ediciones previstas, sino también posibles cambios no deseados en ese mismo sitio. Las muestras utilizadas en estos estudios deben reflejar condiciones comparables a las del producto final para garantizar que los resultados sean representativos.
En paralelo, el documento detalla las estrategias para identificar y caracterizar las ediciones fuera del objetivo. Para ello, recomienda combinar distintos enfoques, incluyendo ensayos experimentales en células, métodos bioquímicos, herramientas computacionales que analizan similitudes de secuencia en el genoma y técnicas basadas en NGS que permiten un análisis más amplio. Una vez identificados los posibles sitios off-target, estos deben confirmarse mediante métodos adicionales y evaluarse cuantitativamente para determinar la frecuencia de edición en cada uno.
La selección de muestras es otro aspecto crítico en estos estudios. La FDA recomienda utilizar células humanas, procedentes de pacientes o de donantes sanos, que sean representativas del tejido objetivo de la terapia. Además, los experimentos deben diseñarse de manera que las tasas de edición obtenidas sean comparables a las del producto final. En los casos en que no sea posible utilizar muestras primarias, se pueden emplear líneas celulares alternativas, siempre que se justifique adecuadamente su uso.
La guía también destaca la importancia de tener en cuenta la variabilidad genética entre individuos. Las diferencias en el ADN pueden generar nuevos sitios susceptibles a edición o aumentar la probabilidad de efectos no deseados. Por ello, se recomienda incorporar análisis basados en bases de datos genéticas que incluyan tanto variantes comunes como raras, así como considerar diferencias entre poblaciones.
Además, en aquellas tecnologías que implican roturas de doble cadena en el ADN, existe el riesgo de generar translocaciones cromosómicas, lo que puede comprometer la estabilidad del genoma. El documento recomienda evaluar este tipo de alteraciones mediante métodos sensibles basados en NGS, especialmente cuando se han identificado sitios off-target confirmados.
Vinay Prasad, director del CBER, señaló que "la secuenciación de nueva generación no solo permite detectar ediciones fuera del objetivo y evaluar la integridad cromosómica, sino que también requiere recomendaciones basadas en la evidencia para su correcta aplicación". Según explicó Prasad, "el objetivo de la guía es proporcionar a los desarrolladores una hoja de ruta clara para realizar evaluaciones de seguridad completas, al tiempo que se apoya el desarrollo eficiente de estas terapias prometedora"s.
Por otro lado, la FDA anima a los desarrolladores a interactuar con la agencia desde fases tempranas del desarrollo, incluso antes de presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND). Para ello, recomienda utilizar mecanismos como las reuniones INTERACT o pre-IND, en las que los patrocinadores pueden discutir sus estrategias de desarrollo y evaluación de riesgos.
La guía está actualmente disponible para comentarios públicos, que podrán enviarse durante un periodo de 90 días tras su publicación en el Registro Federal. La agencia revisará todas las aportaciones antes de finalizar el documento, que establecerá las bases para la evaluación de seguridad de las terapias de edición genética en el futuro.
