La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publica 13 nuevos Informes de Posicionamiento Terapéutico (IPT) de ocho medicamentos oncológicos y otros cinco para enfermedad renal crónica, mielofibrosis, enfermedad coronaria, alopecia areata grave y ataxia de Friedreich.
Mieloma múltiple
El primero de ellos es para Elrexfio (elranatamab, Pfizer) en tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario, que han recibido al menos tres tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38, y que han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento.
La eficacia del tratamiento se ha demostrado en el ensayo pivotal MAGNETISMM-3 (C1071003), un estudio de Fase II abierto, multicéntrico y no aleatorizado de elranatamab en monoterapia en pacientes con mieloma múltiple refractarios a al menos un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38, y que hayan demostrado progresión de la enfermedad con la última terapia. Elranatamab ha demostrado beneficios en términos de tasa de respuesta global, postulándose como una opción más a añadir al arsenal terapéutico de pacientes con mieloma múltiple refractario en recaída tras al menos tres tratamientos (que incluya un inhibidor del proteosoma, un inmunomodulador, y un anti-CD38); y, al igual que el resto de anticuerpos monoclonales biespecificos autorizados para esta indicación, ofrece una clara ventaja en términos de disponibilidad, facilidad de dispensación y tiempo hasta su administración cuando se compara con las alternativas CAR-T (ide-cel y cilta-cel).
El siguiente IPT elaborado es para Pepaxti (melfalán flufenamida, Oncopeptides AB) en combinación con dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos tres líneas de tratamientos anteriores, cuya enfermedad sea resistente a al menos un inhibidor del proteosoma, un fármaco inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, y que han demostrado progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento. La eficacia deriva principalmente del estudio OP-106 (HORIZON; NCT02963493), que consistió en un estudio de Fase II multicéntrico y de un solo grupo. Adicionalmente, se consideraron datos de apoyo derivados del estudio O12-M1 de Fase I/II, de búsqueda de dosis. También se tuvieron en cuenta los resultados del OP-103 (OCEAN; EudraCT: 2016-003517-95; NCT03151811), de Fase III, aleatorizado y controlado, como datos confirmatorios.
En la población diana de la indicación, melfalán flufenamida con dexametasona obtuvo una tasa de respuesta global (TRG) del 28,8 por ciento y una mediana de duración de la respuesta (DR) de 7,6 meses. Ningún paciente obtuvo respuesta completa. Teniendo en cuenta el mal pronóstico de los pacientes con mieloma múltiple altamente pretratados y con enfermedad resistente a triple clase (RTC), este resultado se considera clínicamente relevante, aunque se debe poner en el contexto de los resultados obtenidos por otras opciones terapéuticas disponibles para esta población.
Otro de los IPT emitidos para mieloma múltiple ha sido para Talvey (talquetamab, Johnson & Johnson) en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario, que han recibido al menos tres tratamientos previos, incluyendo un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38 y han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento. La eficacia de talquetamab en monoterapia se evaluó en pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario en un ensayo de Fase I/II, first in human, abierto, de un solo grupo, de escalada de dosis, y multicéntrico (MMY-1001, MonumenTAL-1). El estudio en Fase II incluía tres cohortes de pacientes (A, B y C), en todos los casos se incluía a pacientes que habían recibido al menos tres tratamientos previos, incluyendo un inhibidor del proteosoma (IP), un medicamento inmunomodulador (IMD) y un anticuerpo monoclonal (AcMo) anti-CD38 y que habían demostrado progresión de la enfermedad en su última terapia.
Con una mediana de seguimiento de 18,8 meses en el conjunto de análisis de pacientes que habían recibido 0,4 mg/kg SC semanal y de 12,7 meses en el análisis conjunto de pacientes que habían recibido 0,8 mg/kg por vía subcutánea quincenalmente para todos los tratados en los pacientes que no habían recibido previamente terapia redireccionadora de células T (población diana según indicación), la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 74,1 por ciento y del 71,7 por ciento respectivamente.
Adenocarcinoma gástrico
Keytruda (pembrolizumab, MSD) es otro de los IPT realizados. En combinación con quimioterapia para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma (ADC) gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER-2 negativo localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una puntuación positiva combinada (CPS, por sus siglas en inglés) mayor o igual a uno. La eficacia de pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino para el tratamiento de primera línea del ADC gástrico o de la UGE localmente avanzado irresecable o metastásico HER-2 negativo, con independencia del estado de expresión de PD-L1, en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento sistémico para enfermedad avanzada fue evaluada en un ensayo clínico 'KEYNOTE-859'.
El estudio ha demostrado que la combinación de pembrolizumab con quimioterapia mejora de forma estadísticamente significativa la SG y la SLP en pacientes con cáncer gástrico o UGE avanzado irresecable o metastásico no tratados previamente, con buen estado funcional, HER-2 negativo y con expresión de PD-L1 medida por CPS mayor o igual a uno.
Por otro lado, se ha elaborado otro IPT de esta terapia en combinación con trastuzumab y quimioterapia basada en fluoropirimidinas y platino para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER-2 positivo localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a uno. Los datos de eficacia de pembrolizumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia en el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico o de la UGE HER-2 positivo localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a uno provienen del ensayo clínico en Fase III KEYNOTE– 811.
Los resultados de eficacia en que se basa la indicación autorizada provienen del IA2 del estudio KEYNOTE-811. La variable SLP consiguió resultados estadísticamente significativos, pero la variable SG no alcanzó la significación estadística. Sin embargo, demostró beneficio en ambas variables en el subgrupo de pacientes con presencia de PD-L1 CPS mayor o igual a uno, en SLP y SG.
CPNM
Enhertu (trastuzumab deruxtecan) en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado es otro de los IPT oncológicos elaborados, cuyos tumores tienen una mutación activadora de HER2 (ERBB2) y que requieren terapia sistémica tras quimioterapia basada en platino con o sin inmunoterapia. El estudio DESTINY-Lung01 es un ensayo clínico de Fase II, abierto, internacional y multicéntrico, que se desarrolló para evaluar la eficacia y el perfil de seguridad de trastuzumab deruxtecán (T-DXd) a la dosis de 6,4 mg/Kg cada tres semanas hasta intolerancia y/o progresión de la enfermedad en pacientes adultos con CPNM no escamoso irresecable o metastásico avanzado portadores de la sobre expresión o mutación de HER-2 refractarios a tratamiento previo quimioterapia basada en platino con o sin inmunoterapia.
En el estudio DESTINY-Lung01, trastuzumab deruxtecán (T-DXd) a la dosis de 6,4 mg/Kg cada tres semanas aportó una TRO del 55 por ciento, una duración de la misma de 9,3 meses y una supervivencia libre de progresión (SLP) de 8,2 meses, incluyendo a pacientes con enfermedad cerebral asintomática y/o previamente tratados con inmunoterapia. Los datos preliminares de supervivencia global (SG) ofrecen una supervivencia mediana de 17,8 meses en este contexto. Estos datos de eficacia se acompañaron de un perfil de toxicidad aceptable, destacando una tasa de eventos secundarios severos del 46 por ciento, sobre todo, neutropenia y anemia.
Melanoma
En melanoma aparece Opdualag (nivolumab-relatlimab, BMS) en el tratamiento de primera línea del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con expresión de PD-L1 menor al 1 por ciento en las células tumorales. La eficacia y seguridad de nivolumab en combinación con relatlimab para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico que no han recibido tratamiento previo se evaluó en un ensayo de Fase II/III, en curso, con el nombre de Relativity-047 (o CA224047). En Relativity-020 (o CA224020), ensayo de Fase I-II de escalada de dosis y de expansión de cohortes, la combinación de relatlimab y nivolumab mostró actividad antitumoral, incluidas respuestas objetivas duraderas en pacientes con melanoma que habían recaído o eran refractarios a la inhibición de PD-1.
Los resultados del estudio Relativity-047, apoyados por resultados previos del estudio Relativity-020, han demostrado una mayor eficacia a favor de nivolumab-relatlimab CDF frente a nivolumab. La inhibición de dos puntos de control inmunitarios, LAG-3 y PD-1, proporcionó un mayor beneficio en cuanto a la supervivencia libre de progresión (variable primaria) que la inhibición de PD-1 sola (nivolumab en monoterapia) en pacientes con melanoma metastásico o irresecable no tratado previamente. Sin embargo, sigue habiendo incertidumbre en los resultados de SG, ya que las diferencias no fueron significativas entre la combinación y la monoterapia. La SG se evaluó como una variable secundaria y el estudio no tenía potencia suficiente para evaluar las diferencias de SG entre grupos en el análisis final preespecificado (tras una mediana de seguimiento de 19,3 meses). La evaluación de la SG y los beneficios a largo plazo de este ensayo continúa durante aproximadamente cinco años.
Leucemia mieloide aguda
Vanflyta (quizartinib, Daiichi Sankyo) aparece en combinación con quimioterapia estándar de inducción con citarabina y antraciclina y con quimioterapia estándar de consolidación con citarabina, seguido de terapia de mantenimiento con quizartinib en monoterapia, para pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico que sea FLT3-ITD positiva. La eficacia y seguridad de quizartinib en el tratamiento de la LMA se fundamenta principalmente en el estudio de Fase III QuANTUM-First, un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Este estudio comparó quizartinib con placebo en pacientes adultos de entre 18 y 75 años con LMA FLT3-ITD+ recién diagnosticada. Los resultados del estudio QuANTUM First indican que la inclusión de quizartinib en el régimen estándar de quimioterapia mejora SG en comparación con el tratamiento exclusivo de quimioterapia convencional para pacientes recién diagnosticados con LMA y mutación FLT3-ITD.
ERC
Por su parte, Jardiance (empagliflozina, Boehringer Ingelheim) aparece en el tratamiento de la enfermedad renal crónica en adultos. Se dispone de un ensayo pivotal, el ensayo 1245.137 (EMPA-KIDNEY), Fase III, multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, doble ciego y controlado con placebo para evaluar los resultados cardiorrenales de empagliflozina una vez al día en pacientes con enfermedad renal crónica. No se realizaron estudios específicos de dosis-respuesta. La dosis utilizada en el ensayo EMPA-KIDNEY se basó en los resultados previos del ensayo EMPA-REG OUTCOME.
Empagliflozina ha mostrado beneficio frente a placebo en el enlentecimiento de la progresión renal, en pacientes con ERC, tuvieran o no diabetes. Empagliflozina, añadido a la terapia estándar con un inhibidor del sistema renina angiotensina aldosterona (iSRAA), fue superior a placebo en la variable principal compuesta de tiempo hasta el primer evento de progresión de la enfermedad renal o muerte cardiovascular (CV), con diferencias estadísticamente significativas. Si bien, el resultado de se debió principalmente a la reducción mayor o igual al 40 por ciento de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), aunque para cada componente de la variable principal el número de eventos fue menor en el grupo de empagliflozina, excepto en el caso de la disminución sostenida de la TFGe menor a 10 mL/min.
Mielofibrosis
Omjjara (momelotinib, GSK) en el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con anemia de moderada a grave que padecen mielofibrosis (MF) primaria, mielofibrosis secundaria a policitemia vera o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial y que no hayan sido tratados previamente con inhibidores de la Janus quinasa (JAK) o hayan sido tratados con ruxolitinib. La eficacia del tratamiento se midió en tres ensayos clínicos de Fase III. La principal evidencia de eficacia procede de dos estudios controlados aleatorios de Fase III (MOMENTUM y SIMPLIFY-1), respaldados por los resultados de un ensayo aleatorizado adicional de Fase III (SIMPLIFY-2).
En el ensayo MOMENTUM, realizado en pacientes con MF de alto riesgo, riesgo intermedio-2 o riesgo intermedio-1, tratados previamente con inhibidor de JAK, momelotinib fue superior a danazol en la tasa de respuesta en los síntomas evaluados mediante la escala MFSAF en la semana 24 (25 por ciento frente a 9 por ciento) definido como la proporción de pacientes con una reducción del TSS mayor al 50 por ciento con respecto al valor basal antes de iniciar el tratamiento. Momelotinib fue no inferior a danazol en la tasa de independencia transfusional y superior en la tasa de respuesta esplénica observada en la semana 24.
Por su parte, en el ensayo SIMPLIFY-1, en pacientes con MF que no hubiesen recibido previamente tratamiento con inhibidor de JAK, momelotinib fue no inferior a ruxolitinib en el criterio de valoración principal de reducción del 35 por ciento en el volumen del bazo a las 24 semanas de tratamiento medido por TC o RMN. No se pudo demostrar la no inferioridad de momelotinib sobre ruxolitinib en el criterio de valoración secundario de la tasa de respuesta de los síntomas. Finalmente, en el ensayo SIMPLIFY-2, en pacientes previamente tratados con inhibidor de JAK que presentaban respuesta subóptima o toxicidad hematológica por ruxolitinib, para el criterio de valoración principal (que era el mismo que el del ensayo SIMPLIFY-1), momelotinib no fue superior al mejor tratamiento disponible.
Enfermedad coronaria
Xarelto (Rivaroxabán, Bayer), aparece en combinación con ácido acetilsalicílico, en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con enfermedad coronaria (EC) o enfermedad arterial periférica sintomática, con alto riesgo de desarrollar acontecimientos isquémicos. La nueva indicación en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con EC o a enfermedad arterial periférica (EAP) sintomática, con alto riesgo de desarrollar acontecimientos isquémicos, se basa en los resultados del estudio de Fase III COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies). El ensayo incluyó a 27.395 pacientes (78 por ciento de hombres y un 22 por ciento de mujeres).
En la población global del estudio, la adición de rivaroxabán 2,5 mg BID a AAS resultó en una reducción significativa de eventos cardiovasculares de 1,3 por ciento a los dos años de seguimiento y un aumento de hemorragias mayores del 1,2 por ciento. Hubo una reducción significativa de la mortalidad global en la población total del estudio, fundamentalmente a expensas de los pacientes con EC. Con los datos de los análisis de subgrupos, y teniendo en cuanta sus limitaciones, el beneficio de añadir rivaroxabán parece desfavorable en pacientes mayores de 75 años, dado que existe un mayor riesgo de hemorragias mayores, y también en los pacientes con solo EAP (sin EC) en los que la reducción del efecto es más modesta en términos absolutos y en los que no se encontró una tendencia positiva en mortalidad.
Alopecia areata
Olumiant (baricitinib, Eli Lilly) figura en alopecia areata (AA) grave. La eficacia y seguridad de baricitinib se evaluó en dos ensayos clínicos: uno adaptativo de Fase II/III (BRAVE-AA1, conocido también como I4V-MC-JAHO) y otro de Fase III (BRAVE-AA2, conocido también como 14V-MC-JAIR). La eficacia en AA se ha probado en las fases III de dichos estudios, ambos aleatorizados, doble ciego, en paralelo, controlados con placebo, de 36 semanas de duración y con fases de extensión de hasta 200 semanas.
Baricitinib, a dosis de cuatro mg y dos mg, ha demostrado frente a placebo un efecto estadísticamente significativo y clínicamente relevante medido por la variable principal SALT ≤ 20 en la semana 36 (34 por ciento, 18 por ciento y 4 por ciento respectivamente). Estos resultados fueron respaldados por los resultados secundarios clave, en particular por la proporción de pacientes con un SALT ≤ 10 o SALT 90 en la semana 36; la proporción de pacientes con una puntuación PRO Scalp Hair Assessment de cero o uno con una mejora de mayor o igual a dos puntos; y las proporciones de pacientes con una respuesta en el crecimiento del vello de las cejas o las pestañas.
Ataxia de Friedreich
Por último, se encuentra Skyclarys (omaveloxolone) en ataxia de Friedreich (AF). Los datos clínicos fundamentales de apoyo para la indicación propuesta de omaveloxolona para el tratamiento de la AF provienen de las tres partes del estudio MOXIe: parte 1, parte 2 y estudio de extensión. El tratamiento con omaveloxolona 150 mg/día mejora significativamente las puntuaciones de la escala mFARS, con una diferencia media de mínimos cuadrados de -2,40 (error estándar 0,956) en relación con el placebo en la población con AF. Esta eficacia se ha demostrado en población con AF con y sin pie cavo en un único estudio pivotal (estudio MOXIe).
El mantenimiento de la eficacia está respaldado por el estudio de extensión en curso y su comparación con una cohorte de historia natural externa. Cuando se considera la progresión natural de la enfermedad, el efecto del tratamiento parece haberse mantenido durante un período de tres años. En general, el tratamiento con omaveloxolona fue bien tolerado, con eventos adversos que fueron de gravedad leve o moderada y en su mayoría se resolvieron en 2 meses. Los riesgos potenciales importantes son la lesión hepática inducida por fármacos, la insuficiencia cardíaca congestiva y la toxicidad reproductiva. En conclusión, omaveloxolona ha demostrado ser más eficaz que placebo en pacientes mayores o igual a 16 años con AF y actualmente es la única terapia aprobada para esta indicación.
