La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publica seis nuevos Informes de Posicionamiento Terapéutico (IPT) para tumores desmoides, tumores neuroendocrinos, glomerulopatía por complemento 3 (GC3) o glomerulonefritis membranoproliferativa por inmunocomplejos (IC-MPGN) primaria, ascitis maligna, angioedema hereditario y epidermólisis bullosa distrófica.
Ogsiveo
El primer IPT es para Ogsiveo (nirogacestat, SpringWorks Therapeutics), para el tratamiento de pacientes adultos con tumores desmoides progresivos que precisan tratamiento sistémico. Su eficacia y seguridad provienen principalmente del estudio pivotal NIR-DT-301 (DeFi), un ensayo clínico de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado con el objetivo de determinar la eficacia y seguridad de nirogacestat en una población adulta con TD o FA en fase de progresión.
En dicho estudio, la terapia demostró una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la variable principal, la
supervivencia libre de progresión (SLP), frente a placebo. La mediana de SLP no se alcanzó en el brazo tratado con nirogacestat, mientras que en el grupo placebo fue de 15,1 meses (IC95%: 8,4–no alcanzado). Asimismo, se observó una tasa de respuesta obTRO del 41% (IC95%: 29,8–53,8) en el grupo de nirogacestat frente al 8% (IC95%: 3,1–17,3) observado en el grupo placebo (p < 0,001). Estos resultados vinieron acompañados de una reducción sustancial del dolor y una mejora en la funcionalidad física en los pacientes tratados con nirogacestat.
Cabometyx
El siguiente IPT oncológico es para Cabometyx (cabozantinib, Ipsen), en el tratamiento de pacientes adultos con tumores neuroendocrinos extrapancreáticos (TNEep) y pancreáticos (TNEp) irresecables o metastásicos, bien diferenciados, que hayan progresado tras al menos un tratamiento sistémico previo distinto de los análogos de la somatostatina.
La autorización de cabozantinib para esta nueva indicación se fundamenta en los resultados del estudio principal CABINET, un ensayo clínico de Fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con TNE avanzados tras progresión con terapia previa. Debido a las diferencias biológicas y la posible respuesta al tratamiento, los pacientes con TNEep y los pacientes con TNEp se evaluaron por separado e ingresaron en dos cohortes separadas para evaluar de forma independiente la eficacia y seguridad de cabozantinib.
En la cohorte de TNEep, la mediana de SLP fue de 8,48 meses en el brazo cabozantinib, mientras que en el brazo placebo fue de 3,98 meses (HR: 0,38). En la cohorte de TNEp, la mediana de SLP fue de 13,83 meses en el brazo cabozantinib y de 4,47 meses en el brazo placebo, y el hazard ratio (HR, por sus siglas en inglés) fue de 0,23. La interrupción temprana del estudio por motivos de eficacia y el limitado número de eventos podrían haber llevado a la sobreestimación de la SLP. Sin embargo, el análisis de la HR a lo largo del tiempo indica una estabilización durante el periodo de realización del estudio, y que el análisis de la SLP no se realizó en un pico aleatorio. Por lo tanto, esta mejora en términos de SLP puede considerarse clínicamente relevante.
Los datos actualizados de supervivencia global (SG) de ambas cohortes no muestran diferencias entre ambos brazos de tratamiento, con HR cercanos al 1 y amplios IC. La interpretación de este resultado puede verse alterada por la proporción de pacientes del brazo placebo que cruzaron al tratamiento con cabozantinib y las líneas de tratamiento posteriores.
Aspaveli
Fuera del ámbito oncológico, se ha emitido otro IPT para Aspaveli (pegcetacoplán, Swedish Orphan Biovitrum AB), para el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes de entre 12 y 17 años con glomerulopatía C3 (C3G, por sus siglas en inglés) o glomerulonefritis membranoproliferativa por inmunocomplejos (IC-MPGN, por sus siglas en inglés) primaria en combinación con un inhibidor del sistema renina-angiotensina (SRA), a menos que el tratamiento con un inhibidor del SRA no se tolere o esté contraindicado.
Su eficacia y seguridad procede de un estudio pivotal de Fase III controlado con placebo (VALIANT) en pacientes con riñón nativo y con recurrencia postrasplante; y tres estudios de apoyo, un estudio Fase II controlado con placebo (NOBLE) en pacientes con recurrencia postrasplante, un estudio Fase II, prospectivo, abierto para evaluar la eficacia y la seguridad preliminares en pacientes sin tratamiento previo (DISCOVERY) y un estudio de extensión (VALE) para los pacientes que habían completado el estudio VALIANT.
En VALIANT se incluyeron 124 pacientes, 63 asignados a pegcetacoplán y 61 a placebo, sobre tratamiento estable y optimizado; el 91,1% recibía bloqueo del sistema renina-angiotensina y el 71,8% tratamiento inmunosupresor concomitante. El estudio demostró superioridad frente a placebo en la reducción de la proteinuria, con una reducción relativa del cociente proteína/creatinina urinaria (UPCR) del 68,1% a la semana 26, así como una mayor proporción de pacientes que alcanzaron la variable renal compuesta. La interpretación del efecto sobre la función renal debe ser prudente, ya que la evaluación jerárquica se interrumpió al no alcanzarse significación estadística en la puntuación de actividad histológica de la GC3, por lo que los resultados posteriores, incluida la TFGe, no pueden considerarse confirmatorios.
Korjuny
A continuación, se ha elaborado otro IPT para Korjuny (catumaxomab, Atnahs Pharma), para el tratamiento intraperitoneal de la ascitis maligna en adultos con carcinomas positivos para la molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM), que no son candidatos a terapia sistémica contra el cáncer.
Aunque el desarrollo clínico de catumaxomab se apoya en estudios realizados hace más de una década, su autorización actual responde a una reevaluación regulatoria reciente basada en documentación actualizada y en la revisión del balance beneficio-riesgo en la indicación finalmente aprobada. El desarrollo clínico de catumaxomab en carcinomatosis peritoneal (CP) incluye estudios Fase I/II y Fase II, realizados en pacientes con tumores sólidos epiteliales avanzados, fundamentalmente de origen gastrointestinal, gástrico, pancreático, colorrectal y ginecológico, con afectación peritoneal confirmada y expresión de EpCAM en las células tumorales.
Su eficacia se evaluó principalmente en el estudio pivotal IP-REM-AC-01, un ensayo Fase II/III, aleatorizado, abierto, multicéntrico y multinacional, de dos brazos con asignación 2:1, que incluyó 258 pacientes con ascitis maligna sintomática debido a carcinomas epiteliales EpCAM positivos, comparando la paracentesis más catumaxomab frente a paracentesis sola (control) (16,19,20). En el brazo experimental, catumaxomab se administró como cuatro perfusiones intraperitoneales de 6 horas aproximadas de duración con dosis escalonadas de 10, 20, 50 y 150 microgramos en los días 0, 3, 7 y 10, respectivamente (16,19). En los días de perfusión (días 0, 3, 7, 10), los pacientes permanecieron hospitalizados durante al menos 24 horas.
El estudio pivotal IP-REM-AC-01 demostró, de forma estadísticamente significativa, una PuFS superior en pacientes tratados con catumaxomab más paracentesis comparados con pacientes que eran tratados solamente con paracentesis evacuadoras a repetición, sin diferencias estadísticamente significativas en SG. Los resultados de calidad de vida apuntan a un posible beneficio paliativo de catumaxomab, con retraso en su deterioro respecto al control, en consonancia con el mejor control de la ascitis. Sin embargo, el IPT destaca que la solidez metodológica de esta evidencia es menor que la de la variable principal, por lo que su aportación debe considerarse complementaria.
Dawnzera
El penúltimo IPT publicado es para Dawnzera (donidalorsén, Otsuka), para la prevención rutinaria de las crisis recurrentes de angioedema hereditario (AEH) en adultos y adolescentes a partir de doce años de edad. Los datos de eficacia y seguridad provienen principalmente del estudio pivotal ISIS 721744-CS5, denominado OASIS-HAE, es un ensayo clínico de Fase III, global, multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos y con enmascaramiento doble ciego, controlado con placebo. El diseño del estudio comprende tres periodos diferenciados: un periodo de selección y observación basal (run-in) de hasta 8 semanas para establecer la tasa de crisis del paciente, un periodo de tratamiento activo de 24 semanas y un periodo de seguimiento post-tratamiento de hasta 13 semanas.
En el estudio pivotal OASIS-HAE, donidalorsén a dosis de 80 mg, administrado cada C4S y C8S, demostró una eficacia significativamente superior al placebo en la reducción del número de crisis de AEH, normalizado en el tiempo, durante el periodo comprendido entre la semana 1 y la semana 25. Con la pauta de administración C4S, se observó una reducción del 81% en la tasa de crisis (IC95 %: −89 a −65; p < 0,001). Por su parte, la pauta de administración C8S mostró una reducción del 55% (IC95 %: −74 a −22; p = 0,004), evidenciando en ambos casos una disminución en la tasa de crisis estadísticamente significativa frente a placebo.
En cuanto a la eficacia a largo plazo, fue evaluada en el estudio de extensión abierto OASIS-PLUS, que incluyó tanto a pacientes provenientes del estudio pivotal OASIS-HAE, como a pacientes que realizan un cambio desde otros tratamientos profilácticos (lanadelumab, berotralstat o inhibidores de C1-INH). Después de 52 semanas de tratamiento con donidalorsén los pacientes mostraron una reducción media de 93,11 % (IC95 %: -95,87 a -90,34) en la tasa de crisis de AEH. El cambio porcentual medio respecto al valor basal del grupo Switch fue una reducción del 66,12 % (IC95 %: -79,69 a -52,55).
Vyjuvek
El último IPT desarrollado es para Vyjuvek (beremagén geperpavec, Krystal Biotech Netherlands), para el tratamiento de heridas en pacientes con epidermólisis bullosa distrófica (EBD) con mutación o mutaciones en el gen de la cadena alfa 1 del colágeno tipo VII (COL7A1), desde el nacimiento. Supone el primer medicamento de terapia génica que ha sido autorizado para el tratamiento de las heridas en pacientes con EBD con mutación o mutaciones en el gen de la cadena alfa 1 del colágeno tipo VII (COL7A1), desde el nacimiento, en base en base a los resultados de eficacia y seguridad evaluados principalmente en el EC de fase III, B-VEC-03 (GEM-3) (n= 31), un estudio multicéntrico, doble ciego, intra-paciente, aleatorizado y controlado con placebo, seguido de un período de extensión abierto a largo plazo (B-VEC-EX02) (n =19).
El tamaño de las heridas primarias tratadas con beremagén geperpavec osciló entre 2 y 57 cm2, con un 74% de heridas <20 cm2 y un 19 % entre 20 y <40 cm2. La edad media de los pacientes fue de 17,2 años (de 1 año a 44 años), incluido el 61% de los pacientes pediátricos (n = 19, de 1 a <17 años) y el 9,7 % de los pacientes menores de tres años. Es un tratamiento que ha resultado mostrar un beneficio estadísticamente y clínicamente relevante, en particular, en la variable principal, el porcentaje de heridas completamente cicatrizadas (durante al menos 2 semanas) fue del 67,4 % para el grupo tratado con beremagén geperpavec frente a 21,6% para el grupo tratado con placebo (comparador no activo) a las 26 semanas (seis meses) de tratamiento (valor de p = 0,0019). Esto fue sustentado por análisis de sensibilidad. En lo que respecta a la variable secundaria clave, la cicatrización completa a los tres meses se dio en el 70,6% de las heridas tratadas con beremagén geperpavec frente al 20% de las heridas tratadas con placebo; mostrando unas diferencias absolutas del 51% (IC del 95 %: 29; 73); valor de p < 0,001. Además, el 49,7% de las heridas tratadas con beremagén geperpavec presento curación completa mantenida tanto a los 3 como a los 6 meses.
Según recoge el IPT, este resultado contrasta con una tasa del 7,1% observado en el brazo placebo, demostrando el beneficio en el mantenimiento de la cicatrización a los tres y a los seis meses. En otras variables secundarias como la intensidad del dolor, o calidad de vida medida con EQ-5D-DL se observaron mejoras, aunque el grado de evidencia disponible en estas variables es bajo, por lo que los datos se consideran de soporte. Los resultados observados en la Fase III estuvieron en consonancia con lo observado en los pacientes estudiados durante la fase de extensión. La tasa de respuesta en los pacientes de la fase de extensión osciló entre el 61,1% y el 89,5%.
