La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publica once nuevos Informes de Posicionamiento Terapéutico (IPT). De todos ellos, cuatro IPT corresponden a medicamentos oncológicos: uno destinado al tratamiento del adenocarcinoma gástrico, otro para el carcinoma urotelial, otro para el cáncer de pulmón no microcítico, otro para el cáncer renal y el último para mesotelioma pleural maligno.
Tevimbra
El primer IPT es para Tevimbra (tislelizumab, BeOne Medicines), en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER-2 negativo localmente avanzado irresecable o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una puntuación de TAP≥5%. Su eficacia y seguridad se evaluaron en el ensayo RATIONALE-305, un ensayo Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico.
En el ensayo RATIONALE-305, tislelizumab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina demostró superioridad de forma estadísticamente significativa a la quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina en el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER-2 negativo localmente avanzado irresecable o metastásico, con un HR=0,71 en el análisis final en la subpoblación PD-L1 TAP≥5 %. Este resultado se puede considerar clínicamente relevante, especialmente si se tiene en cuenta el mal pronóstico general de los pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER-2 negativo localmente avanzado irresecable o metastásico. Los resultados en el subgrupo de pacientes de más de 75 años no fueron numéricamente significativos, si bien el número de pacientes incluidos en este subgrupo fue muy bajo como para establecer conclusiones.
Keytruda
El siguiente IPT oncológico elaborado es para Keytruda (pembrolizumab, MSD), que ha sido objeto de dos IPT. El primero de ellos es en combinación con Padcev (enfortumab vedotina), para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma urotelial irresecable o metastásico que son candidatos para quimioterapia basada en platino. Su eficacia se basa en los resultados del estudio pivotal EV-302/KEYNOTE-A39 de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, de 2 brazos, abierto, controlado, global y en curso en el que se comparó el tratamiento con EV en combinación con pembrolizumab (Brazo A) frente al 'Standard of Care' (SOC) (QT basada en platino -cisplatino o carboplatino- y gemcitabina) (Brazo B).
La combinación de pembrolizumab con enfortumab vedotina para el tratamiento de primera línea del CU irresecable o metastásico en pacientes adultos que son candidatos para quimioterapia basada en platino, ha demostrado ser superior a la QT (platino+ gemcitabina) en las variables primarias duales: supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP).
En concreto, la combinación de enfortumab vedotina + pembrolizumab alarga la mediana de SG en 15 meses respecto a la QT (31,5 meses frente a 16,1, respectivamente) con un HR= 0,47. Respecto a la SLP, también fue superior en este grupo de pacientes; 12,5 meses en el brazo de EV + pembrolizumab frente a 6,3 meses en el brazo de QT con un HR= 0,45. El tratamiento con enfortumab vedotina más pembrolizumab no ha demostrado diferencias en la mejora de la calidad de vida respecto a la QT.
Por su parte, el segundo IPT es en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, para el tratamiento de primera línea de adultos con mesotelioma pleural maligno no epitelioide irresecable. Su eficacia se midió en el ensayo KEYNOTE-483 fue un estudio de fase II/III, abierto, multicéntrico, aleatorizado, realizado en pacientes con MPM con enfermedad avanzada y/o metastásica irresecable. Este ensayo se diseñó inicialmente como un ensayo de Fase II en el que los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción 1:1:1 al brazo A (QT), al brazo B (pembrolizumab + QT) o al brazo C (pembrolizumab en monoterapia). Posteriormente, tras el análisis intermedio, el brazo C fue suspendido por recomendación del comité de monitorización de datos. El estudio se ajustó para ser un estudio de fase III en el que los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción 1:1 al brazo A (QT) o al brazo B (pembrolizumab + QT).
En el ensayo KEYNOTE-483, pembrolizumab, en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino demostró una mejora estadísticamente significativa, pero de magnitud modesta, frente a la quimioterapia de combinación basada en pemetrexed y platino en la población general del ensayo (pacientes con MPM de histología epitelioide y no epitelioide), con un HR para la SG de 0,79 y medianas de 17,3 meses en el brazo de pembrolizumab y de 16,1 meses (IC 95%: 13,1; 18,2) en el brazo control. Sin embargo, dado que la separación de las curvas de Kaplan–Meier se observa a partir de los 18 meses y las medianas de supervivencia global de ambos brazos son muy similares, la relevancia clínica del beneficio aportado por la adición de pembrolizumab a la quimioterapia en la población ITT parece ser muy limitada.
Tagrisso
El tercer IPT oncológico emitido es para Tagrisso (osimertinib, AstraZeneca), en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, irresecable que presenta mutaciones activadoras del EGFR (deleción del exón 19 o sustitución del exón 21 (L858R)) y cuya enfermedad no ha progresado durante o después de quimiorradioterapia basada en platino. Su eficacia y seguridad se evaluaron en el estudio LAURA (NCT03521154), un ensayo de Fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo.
En este estudio, el tratamiento con osimertinib ha demostrado mejorar la SLP en comparación con placebo de forma estadísticamente significativa y clínicamente relevante, con un HR de 0,16 y medianas de SLP de 39,1 meses con osimertinib frente a 5,6 meses con placebo. Este resultado está apoyado por los análisis de sensibilidad y de subgrupos, así como por los resultados de las variables secundarias, que han mostrado consistencia con el análisis principal. Los datos de SG son aún inmaduros y no han alcanzado la significación estadística; el análisis final de SG está previsto cuando se produzcan aproximadamente 120 eventos.
Welireg
El último IPT oncológico es para Welireg (belzutifán, MSD), en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células renales (CCR) de tipo claro avanzado que haya progresado tras dos o más líneas de terapia que incluyeran un inhibidor de PD-(L)1 y al menos dos terapias dirigidas al VEGF, y como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de von Hippel-Lindau que requieran terapia para carcinoma de células renales (CCR) localizado, hemangioblastomas del sistema nervioso central (SNC) o tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET), y para quienes los procedimientos localizados no sean adecuados.
Los resultados de eficacia de belzutifán se basan en el estudio LITESPARK-005 (MK-6482-005) el estudio principal para la indicación de CCR avanzado, y el estudio LITESPARK-004 (MK-6482-004) es el estudio pivotal para la indicación de la enfermedad de VHL. El LITESPARK-005 estudió la eficacia y seguridad de belzutifán en CCRcc avanzado, un total de 374 participantes fueron asignados a belzutifán y 372 a everólimus (población ITT). En el primer análisis intermedio, con una mediana de seguimiento de 13,5 meses, la SLP fue de 5,6 meses en ambos grupos (HR 0,75; IC 95%: 0,63-0,90). En el segundo análisis intermedio con una mediana de seguimiento de 19,6 meses, la SG fue de 21,4 meses en el grupo de belzutifán y 18,2 meses en el grupo de everólimus.
Para pacientes que recibieron dos o más líneas de terapia que incluyeron un inhibidor de PD-(L)1 y al menos dos terapias dirigidas contra VEGF, los datos de IA1 (mediana de seguimiento: 13,5 meses) mostraron una mejora en la SLP a favor de belzutifán frente a everólimus, con un HR de SLP de 0,73 y una mediana de SLP de 4,6 meses con belzutifán vs 5,4 meses (IC 95%: 3,8- 6,5) con everólimus. En el AF (mediana de seguimiento: 19,6 meses), el análisis de SG mostró resultados similares entre belzutifán y everólimus, con un HR de SG de 0,94 (IC 95%: 0,74-1,21) y una mediana de SG de 21,8 meses con belzutifán vs 18,1 meses con everólimus.
En el análisis final (corte de datos: 15 de abril de 2024), la mediana de seguimiento fue de 35,8 meses (rango: 26,9–49,2); el 14,5% de los pacientes seguían en tratamiento con belzutifán frente al 1,4 % con everólimus. El beneficio en SLP se mantuvo con belzutifán frente a everólimus; las tasas estimadas de SLP a 12 meses (33,7% vs 17,6%) y a 24 meses (17,5% vs 4,1%) favorecieron a belzutifán. La mediana de supervivencia global (SG) fue de 21,4 meses con belzutifán frente a 18,2 meses con everólimus. Las tasas estimadas de SG fueron del 67,9% vs 65,8% a los 12 meses y del 45,2 % vs 41,2 % a los 24 meses.
Por su parte, en LITESPARK-004, la tasa de respuesta objetiva (TRO) por IRC fue 63,9%, incluyendo 6,6% de respuesta completa (RC) y 57,4% de respuesta parcial (RP); la mediana de duración de la respuesta (DR) no se alcanzó. En los 50 pacientes con un HB-VHL medible, la TRO fue 44,0%, con 4 RC (8%) y 18 RP (36%). En los 22 pacientes con un pNET-VHL medible al inicio del estudio, la TRO fue 90,9%, con 7 RC (31.8%) y 13 RP (59.1%). Tampoco se alcanzó la mediana de DR para HB-VHL ni para pNETVHL.
Kevzara
Fuera del ámbito oncológico, aparece otro IPT para Kevzara (sarilumab, Sanofi), en el tratamiento de la polimialgia reumática (PMR) en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a los corticosteroides o que experimentan una recaída durante la reducción gradual de los corticosteroides. Su eficacia se evaluó en el estudio de Fase III SAPHYR, un estudio multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas de duración.
En el estudio pivotal SAPHYR, sarilumab 200 mg cada dos semanas demostró una eficacia superior al placebo en la consecución de la remisión sostenida a las 52 semanas. Un 28,3% de los pacientes tratados con sarilumab alcanzaron esta remisión, frente al 10,3% en el grupo placebo, lo que supone una diferencia absoluta del 18%, estadísticamente significativa. Además, el uso acumulado de corticosteroides fue significativamente menor en el grupo tratado con sarilumab (media de 777 mg) frente al grupo placebo (media de 2.044 mg). El beneficio clínico del tratamiento se observó en términos de control mantenido de la enfermedad y reducción de la exposición a corticosteroides.
Yselty
A continuación, se ha emitido otro IPT para Yselty (linzagolix colina, Theramex), en mujeres adultas en edad reproductiva para el tratamiento sintomático de la endometriosis en mujeres con antecedentes de tratamiento médico o quirúrgico previo de endometriosis. Su eficacia se evaluó en el ensayo clínico pivotal EDELWEISS-3, un estudio de Fase III, prospectivo, aleatorizado, doble ciego; y EDELWEISS-6, un ensayo de extensión prospectivo, aleatorizado y doble ciego.
Ambos estudios demuestran que LGX 200 mg + THC mejoró significativamente los resultados clínicos frente a placebo. Con respecto a las co-variables primarias en el periodo 1 de tratamiento, el porcentaje de pacientes con una reducción clínicamente significativa desde el inicio hasta la visita del mes tres en dismenorrea fue del 72,9% y en dolor pélvico no menstrual (DPNM) del 47,3%. A los seis meses de tratamiento, las diferencias en las variables secundarias desde el inicio fueron estadísticamente significativas para dismenorrea (-1,17), DPNM (-0,26), disquecia (-0,58), dolor pélvico general (-1,19) y la dimensión de dolor según el Perfil de la Salud de la Endometriosis-30 (EHP-30) (-16,24). El uso de analgésicos también se redujo significativamente. Con respecto la eficacia a los 12 meses (EDELWEISS-6), se produjo una reducción clínicamente significativa tanto en dismenorrea como en DPNM con un uso estable o reducido de analgésicos, mostrándose mejoras sostenidas en el tiempo.
Otezla
Otro de los IPT no oncológicos realizados es para Otezla (apremilast, Amgen), en psoriasis en placas de moderada a grave en niños y adolescentes a partir de 6 años y un peso de al menos 20 kg que son candidatos a recibir tratamiento sistémico. La eficacia de apremilast en esta indicación se fundamenta en los resultados del ensayo SPROUT, un ensayo de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo; y se complementa con los datos del estudio PPSO-004, un ensayo de extensión a largo plazo de Fase IIIb, multicéntrico y abierto, todavía en curso.
La variable principal de eficacia fue la respuesta sPGA 0/1 en la semana 16, para la cual el 33,1% de los pacientes del brazo apremilast y el 11,5% de los pacientes del brazo placebo alcanzaron una respuesta sPGA 0/1. La variable secundaria clave fue la respuesta PASI-75 en la semana 16, que alcanzaron el 45,4 % de los pacientes del brazo apremilast y el 16,1% de los pacientes del brazo placebo. Estas tasas de respuesta sPGA 0/1 y PASI-75 alcanzadas en la semana 16 en general se mantuvieron o aumentaron durante el tratamiento de mantenimiento hasta la semana 52. Con respecto a los resultados disponibles del estudio PPSO-004, los pacientes que continuaron recibiendo apremilast en este estudio de extensión a largo plazo muestran cierta evidencia de mantenimiento del efecto, medido a través de la respuesta sPGA 0/1. Sin embargo, se debe tener en cuenta que este estudio todavía se encuentra en curso y que la eficacia se evaluó como variable secundaria, limitando la interpretación de los resultados.
Wainzua
Otro IPT es para Wainzua (eplontersén, AstraZeneca), indicado para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTRh) en pacientes adultos con polineuropatía en estadio 1 o estadio 2. Su eficacia y seguridad de eplontersén se han evaluado en un ensayo de Fase III, abierto, aleatorizado y multicéntrico (NEURO-TTRansform, ION-682884-CS3, de aquí en adelante CS3 33) que incluyó un total de 168 pacientes adultos con ATTRh‑PN. Los pacientes que completaron el estudio pivotal podían inscribirse en un estudio a largo plazo (ION-682884-CS13), y si no entraban en un período de evaluación de 20 semanas postratamiento por razones de seguridad.
Las poblaciones del estudio CS3 y CS2 presentaban características basales comparables. En el análisis final de la semana 66, se analizaron los tres criterios de valoración co-primarios entre el brazo de eplontersén y el brazo placebo externo (diferencia de cambio porcentual en la concentración sérica de TTR desde el inicio hasta la semana 65, que fue de -70,40 %; diferencia de cambio en la puntuación compuesta mNIS+7 desde el inicio hasta la semana 66 de -23,1; y diferencia de cambio en la puntuación total de Norfolk QoL-DN desde el inicio hasta la semana 66 de -19,3), los cuales mostraron un gran efecto en la reducción de la TTR, el índice neurológico y la calidad de vida tras el tratamiento con eplontersén.
Los resultados a nivel de reducción de la TTR se consideran tanto a nivel farmacodinámico como a nivel clínico muy relevantes. Se obtuvieron resultados comparables, aunque de menor medida, para el grupo de inotersén concurrente, lo que confirma los grandes efectos observados con eplontersén. Los criterios de valoración secundarios y los análisis de subgrupos (en particular en subgrupos preespecificados como estadio 1 o 2 de la enfermedad y puntuación PND I, II o IIIa/IIIb) respaldaron los resultados favorables obtenidos en el análisis principal. Los análisis de sensibilidad mostraron efectos similares.
Alhemo
Otro IPT es para Alhemo (concizumab, Novo Nordisk), en profilaxis rutinaria de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) con inhibidores del FVIII de 12 años de edad o mayores y hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX) con inhibidores del FIX y de 12 años de edad o mayores. Su eficacia y seguridad ha sido evaluada en el estudio de Fase III NN7415-4311 (EXPLORER 7), que ha demostrado un balance beneficio-riesgo positivo en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años con HA con inhibidores y HB con inhibidores.
Hympavzi
El último IPT elaborado es para Hympavzi (marstacimab, Pfizer), para la profilaxis rutinaria de episodios hemorrágicos en pacientes de 12 años de edad o mayores y un peso de al menos 35 kg con: hemofilia A grave (deficiencia congénita del factor VIII, FVIII <1 %) sin inhibidores del factor VIII, o hemofilia B grave (deficiencia congénita del factor IX, FIX <1 %) sin inhibidores del factor IX. Los datos de eficacia proceden principalmente del estudio pivotal de Fase III, B7841005 (conocido como estudio BASIS) y otros estudios de soporte entre el que se encuentra el estudio de extensión abierto, B7841007.
En el estudio pivotal de Fase III, BASIS, marstacimab demostró una reducción significativa en la TAS de sangrados tratados en comparación con el tratamiento previo con factores en una población mixta de pacientes con HA y HB. La TAS de hemorragias tratadas en la cohorte sin inhibidores fue de 5,08 durante el periodo de tratamiento activo frente a 7,85 en el periodo de observación con profilaxis de rutina. La diferencia fue de -2,77. Como se demostró la no inferioridad, se realizó una prueba de superioridad que fue estadísticamente significativa con un valor de p de 0,0376.
La TAS para los pacientes de la subpoblación HA fue de 5,30 para la profilaxis con marstacimab, en comparación con 9,16 para la profilaxis rutinaria durante el periodo de observación. La TAS para pacientes con HB fue de 4,71 para la profilaxis con marstacimab, en comparación con 3,26 para la profilaxis rutinaria. Estos resultados estuvieron apoyados por estudios de sensibilidad, por las variables secundarias y por el análisis de los pacientes en tratamiento previo a demanda en el periodo de observación. Los datos de calidad de vida no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los distintos brazos, indicando así la preservación de los beneficios de la profilaxis y el no detrimento de la calidad de vida en los pacientes que recibieron marstacimab.
