La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publica siete nuevos Informes de Posicionamiento Terapéutico (IPT) para enfermedad de Alzheimer, hipertensión arterial pulmonar (HAP), cáncer de próstata, mieloma múltiple, nefritis lúpica y enfermedad ocular tiroidea.
Kisunla
El primer IPT es para Kisunla (donanemab, Lilly), indicado para el tratamiento de pacientes adultos con un diagnóstico clínico de deterioro cognitivo leve y demencia leve debida a la enfermedad de Alzheimer (enfermedad de Alzheimer sintomática temprana) que son heterocigotos o que no son portadores de apolipoproteína E ε4 (ApoE ε4) con patología amiloide confirmada.
El tratamiento ha sido autorizado en base a los resultados del ensayo clínico pivotal TRAILBLAZER-ALZ 2, un ensayo clínico de Fase III, controlado con placebo, doble ciego, en paralelo de 76 semanas de duración junto con un período de extensión). Los análisis post-hoc de subgrupos proporcionados tras la reevaluación del medicamento respaldan una mejor seguridad y un perfil de eficacia al menos comparable en la población restringida, en comparación con la población propuesta originalmente, que incluía portadores homocigotos de APOE ε4.
En el ensayo pivotal TRAILBLAZER-ALZ 2, donanemab demostró una diferencia estadísticamente significativa frente a placebo en la variable principal y las variables secundarias clave. Donanemab ha demostrado una reducción marcada de la carga de placa amiloide cerebral, con un alto porcentaje de pacientes que alcanzan niveles negativos de amiloide. No obstante, la traducción de este efecto biológico en un beneficio clínico sigue siendo objeto de debate, dado el modesto efecto observado en las variables clínicas y la incertidumbre sobre su relevancia clínica. En la población restringida indicada, la diferencia entre donanemab y placebo en el cambio respecto al inicio fue de 2,65 en la variable principal iADRS y de -0,69 en la variable clave CDR-SB.
Las relevancias clínicas de la reducción de 2,65 puntos en la puntuación iADRS y de -0,69 en CDR-SB han sido muy cuestionadas. En ambos casos, las diferencias observadas no alcanzan los umbrales de cambio clínicamente relevante descritos para poblaciones con deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer leve, estimados en ≥ 3-5 puntos para iADRS y en 1 punto para CDR-SB en poblaciones con deterioro cognitivo leve a moderado; si bien es cierto que dicho umbral continúa siendo objeto de discusión.
Por su parte, el análisis post-hoc del subgrupo tau elevado de las poblaciones estratificadas en base a nivel de tau reveló que el mayor beneficio clínico se observa en la población preespecificada con niveles bajos-medios de tau, mientras que el subgrupo con tau elevado tiene un carácter exploratorio y contribuye a la evaluación del beneficio-riesgo individual. Por lo que, de acuerdo a la FT, si se realiza un test de tau (PET) (no obligatorio por indicación) sus resultados deben tenerse en cuenta para la valoración individual del beneficio-riesgo.
Leqembi
A continuación, se ha elaborado otro IPT para Leqembi (lecanemab, Eisai/Biogen), para el tratamiento de pacientes adultos con un diagnóstico clínico de deterioro cognitivo leve y demencia en estado leve debido a la enfermedad de Alzheimer (enfermedad de Alzheimer incipiente) que no son portadores de apolipoproteína E ԑ4 (Apo ԑ4) o son heterocigotos con patología amiloide confirmada.
El fármaco ha sido autorizado en base a los resultados del ensayo clínico pivotal CLARITY AD, de Fase III, controlado con placebo, doble ciego, en paralelo, de 18 meses de duración con una fase de extensión abierta de hasta cuatro años de duración) para el tratamiento de pacientes adultos con un diagnóstico clínico de deterioro cognitivo leve y demencia en estado leve debido a la enfermedad de Alzheimer (enfermedad de Alzheimer incipiente) que no son portadores de APOE ε4 o son heterocigotos con patología amiloide confirmada (en la población restringida de pacientes). Los análisis de subgrupos proporcionados tras la reevaluación del medicamento respaldan una mejor seguridad y un perfil de eficacia al menos comparable en la población restringida, en comparación con la población propuesta originalmente, que incluía portadores homocigotos de APOE ε4.
En el ensayo pivotal CLARITY AD, en la población indicada, lecanemab demostró una diferencia estadísticamente significativa frente a placebo respecto al inicio en la variable principal CDR-SB a las 78 semanas de -0,535 entre lecanemab y placebo. La relevancia clínica de la reducción de -0,535 puntos ha sido muy cuestionada. La magnitud del efecto absoluto observado se sitúa por debajo del umbral comúnmente propuesto para un cambio clínicamente relevante e importante en la escala CDR-SB, que se ha estimado en torno a 1,0 punto en poblaciones con deterioro cognitivo leve a moderado; si bien es cierto que dicho umbral continúa siendo objeto de discusión. Al margen de esta controversia, el efecto clínico se considera muy modesto e incierto desde el punto de vista clínico y de relevancia para el paciente. En relación con las variables secundarias de eficacia, la diferencia media ajustada del tratamiento a los 18 meses fue de -1,512 en ADAS-Cog 14 y de 1,936 en ADCS-MCI-ADL, diferencias estadísticamente significativas, pero de una magnitud limitada a favor de lecanemab frente a placebo.
Winrevair
El siguiente IPT publicado es para Winrevair (sotatercept, MSD), en combinación con otros tratamientos para la hipertensión arterial pulmonar (HAP), para el tratamiento de la HAP en pacientes adultos en clase funcional (CF) II, III y IV de la Organización Mundial de la Salud. El programa de desarrollo de sotatercept en el tratamiento de la HAP incluyó el estudio Fase II de búsqueda de dosis PULSAR (P001MK7962) y dos estudios confirmatorios de Fase III STELLAR (P003MK7962) y ZENITH (P006MK7962). Asimismo, se obtuvieron datos de soporte del estudio exploratorio de fase II SPECTRA (P002MK7962).
El estudio STELLAR de Fase III doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y de grupos paralelos fue la base para la autorización inicial (se autorizó sotatercept en combinación con otros tratamientos, para el tratamiento de la HAP en pacientes adultos en clase funcional (CF) II-III de la OMS, para mejorar la capacidad de realizar ejercicio) demostró una mejora significativa con sotatercept de la PM6M desde el inicio hasta la semana 24 en comparación con placebo en pacientes con tratamiento de base para la HAP [mediana de la variación ajustada respecto a placebo entre el momento basal y la semana 24 de 40,8 m, un aumento que se considera clínicamente relevante y de magnitud comparable al obtenido en los ensayos clínicos de otros medicamentos para la HAP estudiados también sobre terapia de base. Se observó consistencia en el efecto entre los diferentes subgrupos preespecificados (tratamiento de base al inicio, valores de RVP, perfusión de prostaciclina y edad). Asimismo, los resultados de las variables secundarias, MCC, RVP, NT-proBNP, CF de la OMS y calidad de vida también apoyaron los resultados de la variable principal.
Posteriormente, sotatercept ha sido autorizado en combinación con otros tratamientos, para el tratamiento de la HAP en pacientes adultos en CF II, III y IV de la OMS, en base al estudio ZENITH de fase III doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y de grupos paralelos demostró que la adición de sotatercept al tratamiento de base de la HAP en pacientes con CF III y IV se asoció a una reducción del 76% en el riesgo del primer evento de mortalidad, trasplante pulmonar u hospitalización por HAP ≥24 horas, lo cual se considera un resultado sólido, clínicamente significativo y relevante. Se observó consistencia en el efecto entre los diferentes subgrupos preespecificados. Para el primer criterio de valoración secundario evaluado, la supervivencia global (SG), la razón de riesgos favoreció al grupo de sotatercept frente al grupo placebo, pero no se superó el umbral de significación estadística preestablecido para el análisis intermedio. No obstante, los resultados deben interpretarse en el contexto de la finalización prematura del estudio, que condicionó un menor número de eventos al reducirse el tiempo de seguimiento. Los datos descriptivos de los criterios secundarios mostraron tendencias beneficiosas de sotatercept en la supervivencia libre de trasplante, la proporción de participantes que experimentaron un evento de mortalidad al final del estudio, el cambio desde el inicio en la puntuación de riesgo REVEAL Lite 2, la proporción que alcanzó una puntuación de riesgo REVEAL Lite 2 baja o intermedia, el cambio desde el inicio en NTproBNP, la presión arterial pulmonar media, la resistencia vascular pulmonar y la distancia recorrida en la prueba de marcha de seis minutos.
Nubeqa
En el área de oncología, se ha emitido otro IPT para Nubeqa (darolutamida, Bayer), indicado para el cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm) en combinación con terapia de deprivación de andrógenos. Su eficacia y seguridad se evaluaron principalmente en el estudio ARANOTE de Fase III, doble ciego y multicéntrico controlado por placebo.
Con respecto a la eficacia de darolutamida, se observó un beneficio estadísticamente significativo en la variable principal (supervivencia libre de progresión radiológica, SLPr) con un HR = 0,541 (IC 95 %: 0,413 a 0,707; p < 0,0001). La variable secundaria clave evaluada fue la SG, donde los resultados no fueron estadísticamente significativos con un HR = 0,776 (IC 95 %: 0,577 a 1,045; p unilateral = 0,0473). El resto de variables secundarias fueron descriptivas debido al análisis jerarquizado y mostraron una tendencia general a favor del brazo de darolutamida con respecto al brazo placebo.
Sarclisa
Siguiendo con oncología, también se ha emitido un IPT para Sarclisa (isatuximab, Sanofi), en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) de nuevo diagnóstico no candidatos a trasplante autólogo de células madre. Los datos de eficacia de isatuximab provienen de un ensayo pivotal Fase III, EFC12522 (IMROZ) y de un estudio de apoyo de Fase Ib/II abierto (TCD13983) en pacientes con MM no candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas o sin intención de trasplante inmediato.
La adición de isatuximab a VRd en el estudio IMROZ ha demostrado una superioridad estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP); tras una mediana de seguimiento de 59,73 meses, la mediana de SLP en el brazo IVRd no se alcanzó, mientras que en el brazo VRd fue de 54,34 meses. En lo referente a las variables secundarias clave, la respuesta completa (RC) o respuesta completa estricta (RCE) fue del 74,7% vs. 64,1%. La mediana de la dosis recomendada (DR) no se alcanzó para IVRd y fue de 58,25 meses para el brazo VRd. La tasa de enfermedad mínima residual (EMR) que presentaron una respuesta completa fue del 55,5% vs. 40,9% y EMR negativa sostenida ≥12 meses del 46,8% vs. 24,3%. Por el momento, los datos de SG no son concluyentes; no se alcanzó la mediana de SG en ninguno de los grupos de tratamiento, y el 26% de los pacientes del brazo IVRd y el 32,6% de los pacientes del brazo VRd habían fallecido.
Tepezza
Fuera de oncología, el penúltimo IPT elaborado es para Tepezza (teprotumumab, Amgen), para el tratamiento de adultos con enfermedad ocular tiroidea (EOT) de moderada a grave. La evidencia para la autorización de teprotumumab en el tratamiento de la EOT procede de cuatro ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (TED01RV, OPTIC, OPTIC-J y HZNP-TEP-403). Los tres primeros (TED01RV, OPTIC y OPTIC-J) se llevaron a cabo en pacientes con EOT activa, mientras que el estudio HZNP-TEP-403 se llevó a cabo en pacientes con EOT crónica.
En EOT activa, teprotumumab ha mostrado beneficios estadísticamente significativos y clínicamente relevantes en términos de mejora de la proptosis, con una diferencia en la tasa de respuesta con respecto a placebo del 73,5%. Estos resultados se ven apoyados por los obtenidos en variables secundarias, que han mostrado beneficios en actividad de la enfermedad (CAS), diplopía y calidad de vida (GO-QoL). Por su parte, en EOT inactiva, se han observado efectos estadísticamente significativos sobre la proptosis, aunque la magnitud del beneficio obtenido es más modesta que en enfermedad activa, con una diferencia con respecto a placebo de -1,48 mm y una diferencia en la tasa de respuesta del 36,9%.
En los pacientes con EOT de moderada a grave, el objetivo del tratamiento es controlar la inflamación o actividad de la enfermedad y evitar daños o complicaciones. El tratamiento más utilizado durante la fase activa/aguda son los corticosteroides por vía intravenosa. No existen comparaciones directas entre los corticosteroides intravenosos y teprotumumab. Existe una comparación indirecta ajustada no anclada frente a metilprednisolona intravenosa, pero está sujeta a importantes limitaciones, debidas en gran medida a la heterogeneidad existente entre los estudios disponibles. Por lo tanto, con los datos actuales, no es posible establecer la superioridad, inferioridad o equivalencia terapéutica de teprotumumab con respecto a los corticosteroides, por lo que se considera una opción de tratamiento adicional.
Gazyvaro
Finalmente, el último IPT formulado es para Gazyvaro (obinutuzumab, Roche), en combinación con micofenolato de mofetilo para el tratamiento de pacientes adultos con nefritis lúpica (NL) activa de clase III o IV, con o sin clase V concomitante. Los datos de eficacia y seguridad provienen del estudio REGENCY, un ensayo de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado con grupos paralelos y una duración de tratamiento ciego de 76 semanas.
En este estudio, el tratamiento demostró una superioridad estadísticamente significativa frente a placebo en la consecución de la respuesta renal completa (CRR) a las 76 semanas. Asimismo, obinutuzumab mostró resultados numéricamente superiores en la preservación de la función renal, con una menor pérdida media de la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) en comparación con el grupo placebo, si bien esta diferencia no alcanzó la significancia estadística. No obstante, se observó una reducción del 45% en el riesgo de muerte o eventos renales indicativos de no respuesta o fracaso terapéutico, lo que sugiere un efecto protector en el daño orgánico acumulado.
Adicionalmente, una mayor proporción de pacientes alcanzó una CRR manteniendo dosis de prednisona ≤7,5 mg/día entre las semanas 64 y 76 en el grupo tratado con obinutuzumab frente al brazo control. Estos resultados respaldan su potencial contribución a las estrategias orientadas a minimizar la toxicidad orgánica asociada al uso prolongado de esteroides, una necesidad médica prioritaria en el manejo de la NL. No existen datos sobre su uso en monoterapia para NL; los estudios se realizaron dentro de esquemas que incluyen MMF y glucocorticoides con reducción progresiva de dosis, por lo que su utilización únicamente debe valorarse en este contexto de tratamiento combinado. Además, existen limitaciones en la evidencia para subpoblaciones específicas, como aquellos pacientes con insuficiencia renal avanzada, quienes fueron excluidos del desarrollo clínico pivotal.
